貴由即位之初，大權仍操在脫列哥那手中，后數月脫列哥那死，他才親政，于是立即處死了法蒂瑪和奧都刺合蠻；鎮海、牙老瓦赤隨闊端赴選汗大會，職位得以恢復；耶律楚材子鑄襲父職為必?赤長。貴由還下令拘收其母及諸王濫發的牌印，禁止無限制搜括。但由于他把與拔都的斗爭放在第一位，并不注意改善政治，征索泛濫的現象未能有效制止，政事繼續惡化。

1247年，貴由派野里知吉帶（一譯宴只吉歹，窩闊臺時大斷事官）為征西軍統帥，命諸王各于所屬軍隊中簽發十分之二從征，并授予野里知吉帶統轄阿姆河以西各地區和所駐蒙古鎮戍軍的全權，他人不得干預。前此除木華黎以外，沒有第二人擁有這么大的權力。這一異常舉動，明顯含有對付拔都的意圖，因為此時拔都的勢力已擴展到高加索地區，而貴由則特別指明這個地區應歸野里知吉帶管轄。

1248年初，貴由假稱到葉迷立養病，率領護衛軍西行，真實目的是去攻打拔都。拖雷妻唆魯禾帖尼識破其意圖，遣急使報知拔都，于是拔都也起兵東來迎敵。三月，貴由抵達橫相乙兒之地（今新疆烏倫古河上游河曲處）突然死去，當時傳說他是被拔都派來的奸細毒死，一說是在與拔都弟昔班酒后斗毆中被打死。

貴由正后斡兀立海迷失回到了葉迷立自己的斡耳朵。拔都一方面按習慣請她攝政，一方面以長支宗王身份遣使召集各支宗王、那顏們到他的駐軍地阿刺脫忽刺兀（在海押立附近）開會，商議推舉新汗。唆魯禾帖尼命長子蒙哥率諸弟及家臣赴會，但窩闊臺系諸王除合丹外都借故拒絕參加，察合臺后王也速蒙哥系由脫列哥那之命得立，故與窩闊臺家族采取同樣立場。大會按拔都的提議推舉蒙哥為大汗。斡兀立海迷失派那顏八刺為代表與會，提出應尊照窩闊臺遺命推舉失烈門繼位，遭到拔都、蒙哥諸弟及其親信那顏的反駁，于是窩闊臺、察合臺兩系諸王以選汗大會應在成吉思汗大帳舉行為理由，不承認這次推舉的合法性。蒙古統治集團內部為爭奪汗位展開了激烈的殘酷的斗爭。

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