原核生物大腸桿菌染色體DNA體內盤繞方式模型示意圖。（a）質粒DNA從負超螺旋構象演化成“雙重螺線圈”構象的二維路徑示意圖。（b）“雙重螺線圈”構象具有自對稱“8”字形骨架（左）和兩個由外入內漸進盤繞的螺線圈（右）。（c）大腸桿菌染色體DNA體內靜態盤繞的三維立體模式

生命機體內部有機生物大分子種類構造極其繁復，其運轉卻呈現出高度有序、協調和精妙的自我調控。在紛繁復雜的生物反應中，染色體DNA自組裝、復制和應時啟動轉錄處于細胞生命活動的中心位置。雖然人類基因組計劃已經完成，但是數以億計的DNA遺傳信息凝聚在十幾微米大小的細胞核內，目前，我們還沒有能力清晰理解這些信息是如何被細胞利用、提取、整合并最終發布成效應蛋白質來應對正常生命活動和細胞內外信號刺激。這些基本調控運轉機制正是攻克人類疾病和藥物醫療研發的必需前提。為了從根本上理解生命運作本質，避繁就簡，基礎研究生物學家們幾十年以來一直以原核生物??最具代表性的大腸桿菌等為研究模型，建立了一整套成熟高效的基因蛋白操縱手段，然后力求把原核細胞中的發現借鑒到真核生物及最終目標人類細胞之中，取得了卓有成效的進展。令人驚訝的是：迄今為止，原核生物細菌染色體DNA組裝方式仍是未解之謎。人們早在幾十年以前已經用電鏡觀察到真核生物的染色質DNA和組蛋白構成的“串珠”模式核小體，病毒的基因組DNA是緊密排布于衣殼內。相比之下，生物界另一大類原核生物，人們對其DNA組裝方式至今仍未能窺其一瞥，歸因于實驗技術手段的限制，使得生物學家們如此熟悉的經典研究模型細菌，又是如此神秘和陌生。

最近，中國科學院物理研究所/北京凝聚態物理國家實驗室（籌）軟物質物理重點實驗室SM1組副研究員劉玉如、研究員謝平、研究員王鵬業和SM4組研究員李明等對大腸桿菌染色體DNA組裝進行了理論和實驗研究。先前王鵬業和劉玉如在研究鉑類抗癌藥物與DNA單分子作用機理時，意外地觀察到了環形質粒DNA在鉑類藥物協同作用下自發盤繞成“雙重螺線圈”的奇異現象。超螺旋環形DNA分子在局部彎折的誘導下，一律在溶液中自發形成自我對稱的8字形“雙重螺線圈”構象，并通過原子力顯微鏡成功地觀察到其動態演變過程。借助于近年來該研究組深入進行DNA大分子對力和鉑類藥物作用響應生物物理特性研究的積累，他們對這一奇異現象發生的原理進行了解釋和推演。由于DNA大分子和鉑類藥物反應過程的復雜性，通過理論計算DNA局部形變和DNA分子內部能量進行分子動力學模擬在目前還做不到。但是，他們從最基本的物理規律入手，創新性地提出了支配DNA大分子自發盤繞的動態平衡和能量最低原理。

受到上述的體外環型質粒DNA在順鉑和反鉑作用下構型變化的啟發，考慮到原核生物的染色體DNA也是超螺旋環形DNA，劉玉如等進一步提出了大腸桿菌染色體DNA在活體內一個復制周期中各個階段的盤繞狀態以及支配其自組裝的理論模型。利用軟物質物理重點實驗室蛋白質表達公共實驗平臺，他們成功構建了基因原位可激發熒光蛋白標記的HNS-mEos2大腸桿菌株，通過PALM超高分辨率熒光顯微成像技術，對不斷分裂大腸桿菌HNS-mEos2熒光蛋白簇的演化進行了實時動態觀測。HNS是一種類核相關蛋白，其伴隨著DNA的凝聚，可用其來示蹤DNA盤繞狀態。他們實驗中明確觀察到了HNS在新生大腸桿菌中形成兩個對稱熒光團簇，隨著DNA的復制，團簇先是變模糊，然后再在預分裂細胞中形成明確的四個團簇。實驗結果與DNA“雙重螺線圈”理論模型完全吻合，每一個HNS熒光團簇指示出了一個DNA“螺線圈”。這一模型也支持了細菌染色體凝聚在類核中是內在力學性質扮演支配角色這一觀點。同時，該模型可以很好地解釋此研究領域中絕大部分以往觀測到的實驗結果，并且統一了明顯矛盾的實驗現象。該研究在國際上首次提出原核生物大腸桿菌染色體DNA具體三維的組裝盤繞模式，以新的理論和視角分析了染色體DNA在細胞內狹小空間內高度有序自組裝的潛在機理，深入了人們對生物體最基本的染色體DNA自組裝現象的理解。鑒于目前科學技術手段的局限，對原核生物染色體DNA分布的直接觀測還不可能，因而對于此理論模型的直接觀測證據還有待于未來研究提供。該項研究結果于11月24日發表在ScientificReports（doi:10.1038/srep17133()）。

該工作得到了科技部“973”項目（課題號：CB837200）、國家自然科學基金項目（課題號：11204363，11274374，61275192）和中國科學院的支持。

本文來自：逍遙右腦記憶 /chuzhong/809274.html

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