吳太元元年（251年），孫權得了風疾，太子孫亮年始九歲，需要物色一個精干而可靠的輔政大臣。當時以大將軍諸葛恪的聲望最高，官為侍中的宗室孫峻向孫權推薦恪，權“嫌恪剛愎自用”，但又沒有比他更合適的人選，于是召恪從武昌回朝。恪動身前，和他共同鎮守武昌的上大將軍呂岱告誡說：“世方多難，子每事必十思”。恪答曰：“昔季文子三思而后行，夫子曰：‘再思可矣�！�今君令恪十思，明恪之劣也”。呂岱見恪這樣拒諫，就再不開口。別人也都說呂岱的話是過分了。實際上，針對當時吳國內部各種矛盾交織復雜的情況，呂岱提醒諸葛恪辦事要十分謹慎，是完全正確和必要的。

孫權除了讓諸葛恪為首輔，總統軍國重事外，還囑托了幾位協助輔政的大臣，即中書令孫弘、太常滕胤、侍中孫峻、將軍呂據。吳太元二年（252年）四月，孫權死，享年七十一歲。孫亮即位，改元建興。孫弘與諸葛恪平素就不和，懼為恪所治，當孫權尚未埋葬時，孫弘就打算先下手誅諸葛恪。孫峻告訴了恪，恪殺弘。恪既輔政，“罷視聽，息校官，原逋責，除關稅，事崇恩澤，眾莫不悅。恪每出入，百姓延頸，思見其狀”。說明諸葛恪當時威望頗高。但恪未能利用這樣有利的因素，整頓內部，以安基固本，他對吳國內部宗室強族山頭林立所給自己帶來的潛在危險，并未顧及，而一味想效法其叔諸葛亮決志北伐的宏圖。他輔政不久就率眾到東興（今安徽巢縣東南四十里），重新修筑孫權時所作大?，左右依山，夾筑兩城，使將軍全端守西城，都尉留略守東城，各留千人，自己引軍退還。

是年底，魏以吳軍入其境內，恥于受辱，命大將胡遵、諸葛誕率眾七萬攻東興。諸葛恪將兵四萬，晨夜赴援。魏軍造作浮橋，分兵進攻，兩城高峻，不能攻下。吳援軍趕到，諸葛恪使丁奉、呂據、留贊、唐咨為前部，俱從山西上。丁奉謂諸將：“今諸軍行緩，若敵據便地，則難以爭鋒”。于是他帶領麾下三千人搶先進軍。時刮北風，丁奉舉帆二日，即至東關，遂據徐塘。時天寒下雪，胡遵等方置酒高會。奉見其前部兵少，謂部屬曰：“取封侯爵賞，正在今日”。于是兵皆解鎧，放下戟矛，但持短兵，裸身攀?。魏兵望見，覺得可笑，未加理睬。吳兵因得迅速進逼魏營，橫沖直撞，登時破魏前屯。呂據等繼至，魏軍驚惶萬狀，爭渡浮橋逃走，橋被踩壞，兵士或落于水，更相蹈藉，死者數萬。魏將桓嘉及故吳叛將韓綜（韓當子）均被殺。吳軍獲車馬牛騾驢各以千數，資器山積，振旅而還。

諸葛恪本來就有傲氣，經過此次大捷，更滋長了輕敵之心。次年（253年）春，復欲出軍攻魏，“諸大臣以為數出疲勞，同辭諫恪，恪不聽”。終于違眾出師，大發州郡二十萬眾，百姓騷動，始失人心。

恪進軍淮南，包圍新城，打算于魏救兵到來時，與之決戰。魏太尉司馬孚督諸軍二十方前來，采取按兵固守的策略。新城雖城小兵寡，但極堅固，吳兵圍攻連月不下。時值盛暑，士兵疲困，加之飲水瀉肚、流腫，病者大半，死傷涂地。諸營吏報告病情，恪以為詐，欲殺之，于是無人敢言。魏人伺知吳兵已疲，乃進救兵。恪始下令班師，士卒傷病，跌倒路途，或頓仆溝壑，或被略獲，死者?慘，存者哀痛。而恪晏然自若，停住江洲一月，由此眾庶失望，怨聲大興。

恪既歸，對己之處境，仍無察覺，仍“愈治威嚴，多所罪責”。孫峻因民之多怨，眾之所嫌，?恪“欲為變”，假稱奉幼主詔令，誘恪入宮而殺之。于是大權落于孫峻之手。孫峻系孫堅季弟孫靜的曾孫，本擁戴諸葛恪，后見恪有隙可乘，又殺恪，自為丞相、大將軍，督中外諸軍事。峻素無名德業績，徒以宗室被用。他既得意，驕淫陰險，多殺濫害，朝臣側目，士人失望，反抗者眾，政局更加動蕩不安。

孫亮太平元年（256年），孫峻遇暴疾，以后事付從弟偏將軍孫?。驃騎將軍呂據聞孫?代峻輔政，怒而與大司馬滕胤謀廢?，失敗被殺。?遷大將軍，驕虐更甚。孫?從弟憲與將軍王?亦謀殺?，事泄遇害。

吳太平二年（257年），吳主亮年十六，始親政事，對孫?所上表章，多加難問。亮還調集兵家子弟三千余人，選大將子弟年少有勇力者使將之，日于苑中教習。言：“吾立此軍，欲與之俱長”。這就更引起了孫?的疑懼。?稱疾不朝，使其四弟分領禁衛諸營，以加強對朝廷的控制。于是吳主亮與孫?的矛盾更趨尖銳。亮與親近圖殺孫?，但事泄失敗，被?廢為會稽王。

永安元年（258年），孫?迎立孫權第六子、二十四歲的瑯邪王孫休為帝。休進封?為丞相，“?一門五侯，皆典禁兵，權傾人主，自吳國朝巨未嘗有也”。孫休面對孫?專橫威逼的情況，外示迎合順從，恩寵有加，暗中同親信張布等籌劃除?之計，終于臘會日?入朝時，以殿上宿衛兵殺?。

孫休在位時，對于減輕人民兵役、勞役和田租負擔，尚知注意。他“志善好學”，但不能選用良才，改革弊政，只重用自己的舊臣濮陽興、張布。二人“皆貴寵用事；布典宮省，興關軍國，以佞巧更相表里，吳人失望�！痹�興元年（264年），孫休臥病，口不能言，以手書呼丞相濮陽興入，休把興臂，指子?以托之。不數日，休死，年三十，謚曰景帝，群臣尊朱皇后為皇太后。