元末任廣西靜江路(今廣西桂林市)儒學副提舉。1385(太祖洪武十八年),被薦召至京師(今江蘇南京市),授左贊善,累遷翰林學士,參與制定禮制及三場取士之法。及明太祖為《大誥》、《洪范注》諸書作序,總領編修《省躬錄》、《書傳會選》、《環宇通志》、《禮制集要》等書。與汪睿、朱善稱“三老”。對人慷慨,胸中無城府,自號坦坦翁。面臨大節,屹然不可奪志。1397年(太祖洪武三十年),主持會試,因所取榜中之人皆為南方士子為皇帝所遷怒,朱元璋希望能選出一些北方人以平息北方人的怨氣,進而不引起北方抵制,但北方在元朝虐待之下民不聊生,文人墨客備受摧殘,應試舉子根基于南方相差很遠,劉三吾堅持以文章優劣定名次,而后被朱元璋指定翰林院侍講張信復閱考卷,結果仍然是北方舉子中的佼佼者仍然與榜末的五十二名的南方舉子相差甚遠,朱元璋惱羞成怒,將劉三吾,張信,白信蹈等應試官下獄,明初的刑部為朱元璋專制統治的得力助手,善于制造大冤案,遂將其以為胡惟庸鳴冤,反叛朝廷為罪名定罪,而此時已經離胡惟庸被殺十七年,最后劉三吾因年老發配邊塞充軍,其余二十余翰林及原定會元全部被凌遲處死,而后朱元璋親自點了六十一名北方舉子為貢士,了結了此案。
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