薛?自幼聰明,在私塾上學時,教師講授《詩經》、《書經》,過目即能成誦。十二歲時寫的詩賦拿給人看,都驚嘆他是少年奇才。后來拜當時著名理學家魏希文、范汝舟為師,在理學上獲得很深的造詣。永樂十八年(1420年),他在河南考中鄉試第一名,第二年中進士,官拜御史,并監理湖廣銀場。
在他居官期間,宦官王振掌管司禮監,勾結官僚,擅作威福,弄權朝廷。薛?因剛正不阿而忤奸官王振,被誣下獄。后被削職放歸田里,“家居七年,閉門不出”,專事設館授徒。后來由于刑科奏請皇帝復核,代宗景帝即位(1449年)又起用薛?任大理寺丞。景泰二年(1451年),出任南京大理寺卿。薛?到任后,抑制豪強,扶持正義,深得人民的擁護。
英宗復位(1457年)后,薛?任禮部右侍郎兼翰林院學士,參與議決國家大事,屢次上書勸諫皇帝,后見奸臣石亨、曹吉祥亂政,即告老還鄉。天順八年(1464年),在家逝世,詔贈禮部尚書,謚文清。著有《讀書錄》、《續讀書錄》,有詩十卷傳世。
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