步入仕途后，楊嗣昌歷任杭州府教授、南京國子監博士、戶部郎中。天啟三年(1623年)，受閹黨排擠，稱病辭職歸里。崇禎元年(1628年)，起為河南副使，加右參政。后升任右僉都御史，巡撫永平、山海關諸處，以知兵聞名朝野。今山海關顯功祠內有楊嗣昌塑像，稱贊他整飭防務、修筑山海關兩翼城，抵御后金入侵有功。崇禎七年，授兵部右侍郎兼右僉都御史，總督宣府、大同、山西軍務。旋以其父母相繼去世而回家丁憂。崇禎十年，農民起義席卷中原，他受命為兵部尚書，主持鎮壓起義，制定“四正六隅十面網”的圍剿計劃（陜西、河南、湖廣、江北為四正，四巡撫分剿而專防；以延綏、山西、山東、江南、江西、四川為六隅，六巡撫分防而協剿；是謂十面之網）。一年之間，農民起義遭受嚴重打擊，李自成敗匿商洛山，張獻忠谷城受撫偽降。次年六月，楊嗣昌被任為“禮部尚書兼東閣大學士，人參機務，仍掌兵部事”，成為明末權傾一時的宰相式人物，武陵民間有“楊閣老”、“楊相”之稱。崇禎十二年五月，張獻忠谷城再起，各地農民起義烈火復燃，崇禎帝“命楊嗣昌督師，賜尚方寶劍”進行鎮壓。十四年初，張獻忠奇兵出川，東取襄陽，殺襄王；李自成也于此時攻陷河南洛陽，殺福王。楊嗣昌追剿農民起義失敗憂懼交加，舊病復發，是年三月，多日不食而死于湖北沙市(一說為自殺）。崇禎帝臨朝嘆息：“自楊嗣昌歿，無復有能督師平賊者。” 定國公徐允禎等請以失城寨律議斬。上傳制曰；“故輔嗣昌奉命督剿，無城守專責，乃詐城夜襲之檄，嚴飭再三，地方若罔聞知。及違制陷城，專罪督輔，非通論。且臨戎二載，屢著捷功，盡瘁殞身，勤勞難泯�！蹦苏蜒┧貌�，賜祭，歸其喪于武陵。嗣昌先以剿賊功進太子少傅，既死，論臨、藍平盜功，進太子太傅。廷臣猶追論不已，帝終念之。后獻忠陷武陵，心恨嗣昌，發其七世祖墓，焚嗣昌夫婦柩，斷其尸見血，其子孫獲半體改葬焉。《明史》稱楊嗣昌“積歲林居，博涉文籍”。他在常德居住時間比較長，與來游的公安派文學家袁宏道、袁中道兄弟，竟陵派文學家鐘惺等人，有詩文酬答。他諳悉先朝故事，工筆札，詩文奇 辟，刊有《楊文弱集》。楊嗣昌在常德歷史上也有一定影響。他于崇禎十一年，奏請修繕常德府城，“三年而完工，撤舊易新，極其壯固”(嘉慶《常德府志?城池》)，至今常德仍有楊閣老“城加三尺，橋修七里，街修半邊”的傳說；他根據酈道元的《水經注》實地考證了桃源境內沅江的各個風景點，為深度開發桃花源做出了貢獻。
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