毛紀自幼苦讀經書，學問精深、文筆優美。自入仕以來，一直身在皇帝左右，肩負啟沃訓導皇帝的重任，深得憲宗與武宗賞識。他明習朝中典故，為人簡重端莊、忠厚老成、不茍言笑，時人稱為朝中長者。正德五年之前，他只是大學士，沒有實際職務。正德五年后，擔負實職，為國家政治安定做出了很大貢獻。

　　毛紀與楊一清等人在十分困難的情況下力扶危局，方免天下大亂。正德十年（1515年）烏斯藏（今西藏）入貢，來使對武宗說，烏斯藏有活佛，能預知人禍福。武宗最迷信佛教，聽說后很高興，撥出白銀100余萬兩，命太監率錦衣衛130人、衛卒數千人前往迎接。毛紀等人堅決反對，紛紛上書勸阻。毛紀疏中指出：京師到烏斯藏兩萬余里，公私煩費，不可勝計。且四川近年災亂，流寇蜂起，若再加騷擾，必將釀成大亂。武宗聽不進大臣的反對意見，毛紀再三上疏，苦苦剖陳，終于阻止了迎佛。

正德十二年（1517年），毛紀升為東閣大學士，參預機務，與楊廷和、蔣冕等人共贊大計。當年，江西發生了宗室寧王的叛亂，很快被平定。但武宗認為平得太快，沒意思。他要炫耀他的英武，堅持要御駕親征，釋放寧王，然后自己親手擒獲他。楊廷和、毛紀切諫無效。武宗自稱大將軍朱壽，率軍南下。當時，明朝的北部邊境一直不安寧，蒙古鐵騎時常入侵，武宗的南巡，給蒙古人制造了極好的機會。毛紀受命留守京師，責任重大。他調兵遣將，增強北方兵力，加強京師防備，保護了京師的安全。武宗回來后，晉封他為少保、戶部尚書、武英殿大學士。

　　1521年，武宗暴病而死。武宗無子，皇位由誰來繼承成了大問題。毛紀、楊廷和等人奏請太后，商定從湖北安陸迎武宗叔叔的兒子朱厚?繼皇帝位，是為世宗嘉靖皇帝。世宗即位后，敘定策立之功，加毛紀伯爵，毛紀辭免。

　　世宗的即位，帶來一場很大的政治風暴，即明朝歷史上有名的“大禮議”。世宗要追封親生父母為帝，但按封建時代綱常倫理，世宗應作為武宗的親弟弟、孝宗的嗣子，稱伯父孝宗為皇考，稱親生父母為皇叔父、母。世宗不同意按老規矩辦，堅持追封親生父母為帝后，入祭奉先殿。這在朝野上下引起了很大爭論。毛紀、楊廷和主張追尊世宗親生父母，但稱號前必須冠以“本生”二字，以區別于孝宗，神主不入奉先殿。

當時，有幾個新科進士見有機可乘，起來策動支持世宗，使局面變得很復雜。世宗見有人支持，便強硬地堅持自己的主張。他多次召見楊廷和，要求去掉其父母稱號前的“本生”二字，入祀奉先殿。楊廷和以人倫大節為理由堅執不從，世宗因此免掉了他的職務，毛紀升為首輔。毛紀與楊廷和意見相同，世宗一氣之下，不管廷臣反對與否，斷然宣布去掉“本生”二字，稱孝宗為皇伯考。此令一下，有130多個大臣去午門跪爭。世宗大發雷霆，全部關進錦衣衛，次日逐個廷杖，當場打死16人。毛紀等內閣輔臣請求寬恕這些大臣，世宗將他大罵一頓，說他“要結朋黨，背君報私�！泵�紀上疏自明，并請求致仕、歸里。世宗正在氣頭上，答應了他的請求，許他休致歸田。