戰事之初,因北方諸將多朱棣舊部,降朱棣從戰者甚多。朱棣軍先后下通州、薊州、懷柔等城,宋忠等戰死。八月,朱允?以太祖舊將耿炳文(擅長于防守)為大將軍,率師三十萬伐朱棣。先鋒抵雄縣,為朱棣所襲,九千人全部戰死。復戰于真定(今河北正定),又大敗。朱允?遂以勛戚李景隆代耿炳文,調兵五十萬伐燕,筑壘九門,圍攻北平。十月,朱棣親自率精騎襲大寧,執寧王朱權及其妃妾世子,得其部朵顏三衛騎兵(相當于雇傭兵,均為蒙古騎兵,戰斗力極強),兵力驟增。李景隆乘虛攻北平,但不能克(朱棣長子朱高熾鎮守,用冰凍住城墻,使李景隆無法破城)。燕王師自大寧返回后,于鄭灞大破李景隆軍。朱允?被迫罷兵部尚書齊泰、太常寺卿黃子澄職,以緩燕師。建文二年四月,雙方又戰于白溝河,李景隆再次戰敗,燕師乘勝圍攻濟南。山東參政鐵鉉固守濟南,以逸待勞,燕師久攻不下,敗還。九月,朝廷升鉉為山東布政使,改命盛庸代李景隆。十二月,盛庸率師與燕軍會戰于東昌(今山東聊城),燕師大敗,主將張玉戰死。建文帝于三年復齊、黃職。二月,燕師再度南下。三月,敗盛庸于滹沱河,再敗吳杰等于藁城。朱允?以放逐齊、黃為名,使其外出募師勤王。當時,朱棣雖多勝,但損失頗重,而朝廷軍源頗廣,燕軍于河北、山東一帶所攻下的城邑,兵回后又為朝廷兵所據。同年底,有內臣自京師告密,朱棣知南京空虛可圖,決計改變戰略,于四年正月率師南下。四月,連破何福、平安師,五月克泗州、揚州。建文帝遣慶成郡主至燕師,乞割地求和,燕王不許。六月,江防都督陳?以舟師降燕,燕師渡江,下鎮江,直逼南京。谷王朱?與李景隆開金川門降,南京城陷,宮中火起,朱允?不知所終。
朱棣攻下南京后,在拒絕了他的支持者們反復幾天的勸進之后,于1402年7月17日即皇帝位,但不是繼承朱允?的帝位,而是繼承明太祖朱元璋的帝位(廢除建文年號,建文四年改稱洪武三十五年)。下令大力搜索齊泰、黃子澄等建文朝臣五十余人,朱棣還令盡復建文所改的一切太祖皇帝制定的成法和官制,以表明其起兵目的在于恢復祖訓。靖難之役是明初圍繞皇權斗爭日趨激化的必然結果,朱棣以強藩起兵奪取皇位后,北方不再有強藩存在。
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