少年時豪爽放蕩，不事生產，與臨濟牧羊人輔公?結為生死之交，輔公?多次偷姑家的牧羊接濟他。
隋朝末年，由于政治腐敗、民生凋敝，農民起義此起彼伏，群雄割據，社會動蕩。大業七年(611年)和九年(613年)，山東相繼爆發了王薄、竇建德、張金稱、孟海公、孟讓、郭方預、郝孝德等領導的農民起義。隋朝大業九年(613)九年十二月，杜伏威和好友輔公?在眾多農民起義的影響下，反入長白山(今章丘縣境內)投奔左才相（左君行）部農民起義軍。杜伏威自幼機智多謀、豪爽俠義，與輔公?有刎頸之交。他倆當時生活都很貧困，杜伏威便經常用計劫富自給和散給其他貧苦人。他16歲那年，因劫富事發，被郡縣緝捕，便自己組織起義隊伍。每逢作戰或有其他行動，杜伏威都“出則居前，入則殿后”，很受起義群眾擁護。投奔左才相起義軍后，杜伏威本想隨其大干一場，不料卻長時間得不到信任。后來該軍被隋將張須陀、來護兒大軍圍剿。于是，他便率部突圍離開長白山，自稱將軍，轉戰淮河流域，處處與官府作對。他足智多謀，勇敢善戰，出則居前，入則殿后。
大業十年(614年)十二月，杜伏威到達淮北。這時，苗海潮領導的農民起義軍正在下邳(今江蘇邳縣)一帶活動。杜伏威為壯大起義力量，便建議兩軍會合共同抗隋。他通過輔公?向苗海潮提出：“如果你能為主帥，我們樂于聽命，否則，你就要聽我們指揮。再不然就較量一下，誰強就聽誰的”。苗海潮自知兵力較弱，便同意合并，并聽從杜伏威指揮。此后，杜伏威率起義軍進軍淮南。江都通守派校尉宋顥率兵趕來鎮壓，被杜伏威引入蘆蕩，然后從上風縱火，燒死、殺死隋軍無數，打勝了進入淮南的第一仗。接著，杜伏威以火并的方式，殺了企圖謀害他的海陵起義軍首領趙破陣，合并趙部義軍。從此，杜伏威所領導的江淮起義軍聲勢日漸浩大。
大業十一年(615)，在長白山堅持斗爭的另一支農民起義軍李子通部亦轉戰淮南與杜伏威匯合，聲威大震，成為江淮間起義軍主力。不久，李子通企圖吞并杜伏威部，對杜部進行突然襲擊，杜伏威受重傷。隋軍乘機攻擊，杜部慘敗。杜伏威幸得部下西門君議之妻王氏，驍勇有力，背負杜伏威突圍。其親信王雄誕率壯士10余人斷后，死戰得脫。突圍后，杜伏威集結余部，以六合(今江蘇省六合縣)為據點，重整旗鼓。大業十三年(616)與隋軍激戰于鹽城(今江蘇省鹽城市)，全殲公孫上哲所部，軍威重振。
大業十三年(617年)正月，隋煬帝在幾次圍剿杜伏威的江淮起義軍都未奏效之后，急遣右御衛將軍陳棱領精兵8000余人前來討伐。陳棱多次鎮壓過農民起義軍，很有作戰經驗。與杜伏威對陣，陳棱不敢應戰，以逸待勞，準備磨掉起義軍的銳氣。杜伏威便設計送他一套女人衣服，稱他為“陳姥”，終于將其激怒，率全軍出戰。杜伏威和輔公?各帶數百人沖入陳軍陣中，左沖右突。拼殺中，杜伏威頭部被陳?部將射中，血流不止。這使他怒不可遏：“不殺你，我決不拔出此箭!”，于是不顧一切追了上去，抓住射箭的陳將，先讓他拔去箭，然后殺了他，攜其首級在棱軍中示眾，大大削減了棱軍的士氣，并一路斬殺數十敵軍。起義軍將士在其勇威的感召下，奮力沖殺，大獲全勝。大破隋名將陳棱。隋后，杜伏威揮師長驅，破高郵(今江蘇省高郵縣)，占歷陽(今安徽省和縣)。在歷陽，杜伏威建立農民革命政權，自稱大總管，以輔公?為長史，派各路將領進兵江淮各縣， 合并了許多小股農民起義軍，杜伏威嚴明法紀，進用 “士人”，減免賦稅，懲治貪污，使當地氣象一新。從而成為江淮地區隊伍最大、影響最廣的農民起義力量。
正當義軍大發展之際，杜伏威忽改初衷，于大業十四年（618）上表歸降朝廷。被任為東南道大總管，封楚王。
唐武德三年(620年)，杜伏威派輔公?率大軍渡過長江，圍攻已建國稱帝的起義將領李子通。杜伏威義軍與十倍于己的李子通義軍血戰江都，最終獲勝，杜伏威順利地進占丹陽(今南京)，并建國稱吳。建國后，杜伏威進行了一系列變法改革，加強政權建設。他選拔、重用了一批有用的政治、文化人才；鼓勵發展手工業；實行賦稅改革，實行“薄賦斂”政策；廢除殘忍愚昧的殉葬法；嚴懲奸盜及貪官污吏等等。使所統治區域，出現了經濟復興、社會安定的繁盛局面。不久，秦王李世民率唐軍圍攻王世充，派使來勸降杜伏威。唐高祖李淵派使拜其為東南道行臺尚書令、江淮以南安撫大使、上柱國。又封他為吳王，賜姓李氏。并封他的兒子杜德俊為山陽公，賜帛5000段、馬300匹。在優厚的賞賜面前，杜伏威終于同意降唐了。其后，他派自己的養子、部將王雄誕俘李子通于杭州，又派部將陳正通、徐紹安俘王世充于梁郡，做為入唐的進見禮。
降唐后，杜伏威被留居唐都長安，拜為太子太保，兼行臺尚書令，位在齊王李元吉之上。杜伏威好神仙長生術，武德七年（624）二月因食云母受毒猝然死亡。時，輔公?率部詐稱杜意反唐，于是唐高祖降杜罪名�！居终f：武德七年(624年)二月，他因輔公?反唐被李淵毒死。】貞觀元年（627），太宗知其冤屈，詔復官爵，以公禮改葬，仍還其子山陽公封爵。
也是《大唐雙龍傳》中人物，是寇仲徐子陵的義父，武器為袖中的一對護臂，被稱作“袖里乾坤”
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