在人類癌癥中，KRAS突變非常普遍，占30%左右。在肺癌中20%的KRAS存在G12C突變，KRAS是首批被發現的致癌基因之一，但幾十年來研究人員試圖找到能靶向它的藥物。因為這個酶在結構上缺乏讓小分子或藥物結合的靶點，一直以來在尋找專一靶向對這個小GTP酶的藥物沒有任何突破。所以KRAS被廣泛認為是一個不能成藥的蛋白。而最近關于靶向KRAS-G12C的抑制劑研究就有兩篇文章分別在CancerDiscovery和Science上發表。其中前兩篇文章通過實驗發現并證明了一種只特異性針對KRAS-G12C突變體功能的抑制劑（ARS-853）。

CancerDiscovery文章設計出一個新型強效抑制劑ARS-853，特異靶向KRAS-G12C的結合口袋與交換口袋，從而抑制住KRAS-G12C的生物活性，抑制住其促腫瘤的能力。通過質譜分析手段檢測了KRAS-G12C的生物活性，接下來通過高分辨率晶體結構分析了ARS-853與KRAS-G12C的結合能力。

接下來，這篇CancerDiscovery和Science文章都發現在多個KRAS-G12C表達的肺癌細胞內，使用ARS-853能顯著降低GTP結合的KRAS水平，還降低了KRAS的磷酸化水平以及抑制KRAS與下游信號分子的相互作用。這兩項研究都證明了ARS-853誘導癌細胞凋亡，CancerDiscovery還報道了2D和3D培養下抑制腫瘤細胞生長。另外，這兩篇文章都發現ARS-853能抑制腫瘤細胞增殖，并通過外源表達KRAS-G12C能恢復細胞生長于與增殖，進一步證明了ARS-853對KRAS-G12C的特異性。

最后，這兩篇文章都證明了ARS-853是一個特異靶向KRAS-G12C具有一定開發潛力的抑制劑。接下來仍需要在表達KRAS-G12C的腫瘤中測試ARS-853是否能抑制腫瘤細胞，但可以預料的是，其功能仍會被其它類型的KRAS突變體所干擾。

本文來自：逍遙右腦記憶 /gaozhong/899464.html

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